IN48: Natural Products for drug development

El uso de diterpenos con esqueleto de latirano (ingoles) o tigliano (forboles y 12-desoxiforboles), que activan a isozimas PKC específicas, puede conducir al desarrollo de herramientas farmacológicas para regenerar el daño cerebral a través de terapias de reemplazamiento neuronal. Es bien conocido que la naturaleza de la cadena lateral de los esteres de forbol, pueden conducir a la modulación de su respuesta biológica. Sin embargo no está bien establecido cual es el factor determinante de esta respuesta y su relación con la capacidad de estos productos para inducir proliferación o diferenciación de células madre neurales, especialmente en el caso de los ingoles en los que no hay ningún estudio en este sentido. Por ello, nuestro grupo está especialmente interesado en profundizar en el estudio de la relación estructura-actividad y aclarar la influencia de la naturaleza de estos esteres en la capacidad de activar isozimas PKC específicas y su influencia en la respuesta biológica de estos compuestos. Para ello obtenemos los diterpenos de fuentes naturales y los sometemos a transformaciones químicas, enzimáticas o microbiológicas que permitan diversificar y cambiar la naturaleza de las cadenas de esteres en las distintas posiciones, para evaluar su actividad biológica, y realizamos estudios de relación estructura-actividad.

Por otro lado, con el fin de encontrar fuentes más accesibles y rentables de estos productos, realizamos estudios del metaboloma de hongos endofíticos de plantas del género Euphorbia de las que se ha aislado previamente algún compuesto de interés. Adicionalmente, hacemos estudios de determinación de los productos en el cerebro de ratones tratados mediante UPLC-MS.

• Rosario Hernández Galán:
• E-mail: rosario.hernandez@uca.es.
• ORCID: 0000-0003-1887-4796.
• Research ID: B-7697-2009.

• Productos Naturales con actividad moduladora de PKC: Aislamiento, transformaciones químicas y síntesis de diterpenos provenientes de plantas del género Euphorbia. Búsqueda de nuevas fuentes mediante el estudio de microorganismos endofíticos.
• Biosíntesis y Síntesis de Productos Naturales bioactivos: Estudios de la biosíntesis de productos naturales provenientes de microorganismos mediante la utilización de isotopos estables. Generación y estudio de cepas mutantes para la determinación de la implicación de los genes en la biosíntesis de productos naturales. Búsqueda de nuevos productos mediante técnicas epigenéticas.

Productos Naturales Diterpenos PKC Biotransformación Euphorbia

• Principal Investigators:
  • Rosario Hernández Galán (PI).
• Investigators:
  • Antonio José Macías Sánchez.
  • Rosa Durán Patrón.

• Ministerio de Ciencia e Innovación. Programa Retos de la Sociedad. Retos. RTI2018-099908-B-C22, IP: Rosario Hernández Galán. DITERPENOS COMO NUEVOS MODELOS DE FARMACOS EN TERAPIAS DE REGENERACION NEURONAL.
• Ministerio de Economía e Innovación. Programa Retos de la Sociedad MINECO. Retos. BFU2015-68652-R IP: Carmen Castro González (IP1), Rosario Hernández Galán (IP2). Regeneración de lesiones traumáticas en el sistema nervioso central mediante moduladores de la actividad de PKC.

1. Cristina Pinedo, Sandra A. I. Wright, Isidro G. Collado, Rebecca J. M. Goss, Raffaello Castoria, Patrizia Hrelia, Francesca Maffei*, Rosa Durán-Patrón*. Título: Isotopic Labeling Studies Reveal the Patulin Detoxification Pathway by the Biocontrol Yeast Rhodotorula kratochvilovae LS11. Ref. Revista/Libro: Journal of Natural Products. Año, volumen, páginas primera y última: 2018, 81 (12), 2692-2699. Factor de impacto:  4.257. Cuartil/decil en el año de publicación: D1 (Plant Science), Q1 (Pharmacology & Pharmacy, Medicinal Chemistry).
2. IvonneSuárez, Gesiane da Silva Lima, Raphael Conti, Cristina Pinedo, Javier Moraga, Javier Barúa, Ana Ligia L.de Oliveira, Josefina Aleu, Rosa Durán-Patrón, Antonio J. Macías-Sánchez, James R. Hanson, MônicaTallarico Pupo, Rosario Hernández-Galán, Isidro G.Collado*. Título: Structural and biosynthetic studies on eremophilenols related to the phytoalexin capsidiol, produced by Botrytis cinerea. Ref. Revista/Libro: Phytochemistry 2018, 154, 10-18. Impact Factor: 2,905. Cuartil/decil en el año de publicación: Q1 (Plant Science).

1. Autores: Flores-Giubi, Eugenia; Durán-Peña, Maria; Botubol-Ares, José; Escobar-Montaño, Felipe; Zorrilla, David; Macías-Sánchez, Antonio J.; Hernández-Galán, Rosario. Título: Gaditanon: Diterpenoid Based on an Unprecedented Carbon Skeleton Isolated from Euphorbia gaditana”. Revista: Journal of Natural Products. Año, volumen, páginas primera y última: 2017, 80 (7), 2161–2165. Factor de impacto: 3.885. Cuartil/decil en el año de publicación: Q1 (Pharmacology & Pharmacy, Plant sciences, Chemistril Medicinal).
2. Autores: Maribel Murillo-Carretero, Noelia Geribaldi-Doldán, Eugenia Flores-Giubi, Francisco García-Bernal, Elkin A. Navarro, Antonio J. Macías-Sánchez, Pilar Herero Foncubierta, Jesús Domínguez-Riscart, Antonio Delgado-Ariza, Cristina Verástegui, Mourad Daoubi, Rosario Hernández-Galán and Carmen Castro. Título: ELAC (3,12-di-O-acetyl-8-O-tigloilingol), a plant-derived lathyrane diterpene induces subventricular zone neural progenitor cell proliferation through protein kinase C beta activation. Revista: British Journal of Pharmacology. Año, volumen, páginas primera y última: 2017, 174 (14), 2373-2392. Factor de impacto: 6,810. Cuartil/decil en el año de publicación: D1 (Pharmacology & Pharmacy).

1. Autores: Noelia Geribaldi-Doldán, Eugenia Flores-Giubi, Maribel Murillo-Carretero, Francisco García-Bernal, Manuel Carrasco, Antonio J. Macías-Sánchez, Jesús Domínguez-Riscart, Cristina Verástegui, Rosario Hernández-Galán and Carmen Castro. Título: 12-Deoxyphorbols promote adult neurogenesis by inducing neural progenitor cell proliferation via PKC activation". Revista: The International Journal of Neuropsychopharmacology. Año, volumen, páginas primera y última: 2016, 19 (1), 1-14; Factor de Impacto: 4,333. Cuartil/decil en el año de publicación: Q1 (Pharmacology & Pharmacy, Clinical Neurology).
2. Autores: Javier Moraga, Bérengère Dalmais, Inmaculada Izquierdo-Bueno, Josefina Aleu, James R. Hanson, Rosario Hernández-Galán, Muriel Viaud, and Isidro G. Collado. Título: Genetic and molecular basis of botrydial biosynthesis. Connecting cytochrome P450-encoding genes to biosynthetic intermediates. Revista: ACS Chem. Biol. Año, volumen, páginas primera y última: 2016, 11 (10), pp 2838–2846. Factor de Impacto: 4,995. Cuartil/decil en el año de publicación: Q1 (Biochemistry & Molecular Biology).
3. Autores: Maria Jesús Durán, José Manuel Botubol, J.R. Hanson, Rosario Hernández-Galán, Isidro G. Collado. Título: Eficient O-Acylation of alcohols and phenols by using Cp2TiCl. Revista: European Journal of Organic Chemistry. Año, volumen, páginas primera y última: 2016, 3584-91. Synfacts 2016; 12 (09), 0958. Factor de Impacto: 2.834. Cuartil/decil en el año de publicación: Q2 (Chemistry Organic).
4. Autores: Cristina Pinedo, Javier Moraga, Javier Barua, Victoria E. González-Rodríguez, Josefina Aleu, Rosa Durán-Patrón, Antonio J. Macías-Sánchez, James R. Hanson, Muriel Viaud, Rosario Hernández-Galán, Carlos Garrido, and Isidro G. Collado. Título: Chemically Induced Cryptic Sesquiterpenoids and Expression of Sesquiterpene Cyclases in Botrytis cinerea Revealed New Sporogenic (+)-4-Epieremophil-9-en-11-ols. Revista: ACS Chem. Biol. Año, volumen, páginas primera y última: 2016, 11 (5), pp 1391–1400. Factor de impacto: 5,090. Cuartil/decil en el año de publicación: Q1 (Biochemistry & Molecular Biology).
5. Autores: María Jesús Durán, José Manuel Botubol, Antonio J. Macías-Sánchez, Rosario Hernández-Galán, Isidro G. Collado. Título: Chemoselective and stereoselective lithium carbenoid mediated cyclopropanation of acyclic allylic alcohols. Revista: Organic and Biomolecular Chemistry. Año, volumen, páginas primera y última: 2016, 14, 2731-2741. Factor de Impacto: 3.564. Cuartil/decil en el año de publicación: Q1 (Chemistry Organic).

1. Autores: María Jesús Durán-Peña, José Manuel Botubol-Ares, James R. Hanson, Rosario Hernández-Galán and Isidro G. Collado. Título: Unexpected Mild Protection of Alcohols as 2-O-THF and 2-O-THP Ethers Catalysed by Cp2TiCl Reveal an Intriguing Role of the Solvent in the Single-Electron Transfer Reaction. Revista: European Journal of Organic Chemistry. Año, volumen, páginas primera y última: 2015, 6333–6340. Factor de Impacto: 3,068. Cuartil/decil en el año de publicación: Q2 (Chemistry Organic).
2. Autores: M. J. Durán-Peña, J. M. Botubol-Ares, J. R. Hanson, R. Hernández-Galán and I. G. Collado. Título: Titanium carbenoid-mediated cyclopropanation of allylic alcohols: selectivity and mechanism. Revista: Organic and Biomolecular Chemistry. Año, volumen, páginas primera y última: 2015, 13, 6325-6332. Índice de Impacto: 3,559; 11/58. Cuartil/decil en el año de publicación: Q1 (Chemistry Organic).
3. Autores: Duran-Peña, M. Jesús; Botubol Ares, José Manuel; Hanson, J.R.; Collado, Isidro G; Hernández-Galán, Rosario. Título: Biological Activity of Natural Sesquiterpenoids containing a gem-Dimethylcyclopropane Unit. Revista: Nat. Prod. Rep. Año, volumen, páginas primera y última: 2015, 32(8), 1236-1248. Índice de Impacto: 10.107. Cuartil/decil en el año de publicación: D1 (Chemistry Medicinal); D1 (Chemistry, Organic).
4. Autores: Botubol Ares, José Manuel, Duran-Peña, M. Jesús; Macías-Sánchez, Antonio J; Hanson, J.R.; Collado, Isidro G; Hernández-Galán, Rosario. Título: The synthesis of 3-hydroxy-2,4,8-trimethyldec-8-enolides and an approach to 3,4-dihydroxy-2,4,6,8-tetramethyldec-8-enolide. Revista: Organic and Biomolecular Chemistry. Año, volumen, páginas primera y última: 2015, 13, 465-476. Índice de Impacto: 3,559. Cuartil/decil en el año de publicación: Q1 (Chemistry Organic).
5. Autores: Botubol-Ares, José Manuel; Duran-Peña, M. J.; Hernandez-Galan, Rosario; Collado, Isidro G.; Harwood, L. M.; Macias-Sanchez, Antonio J. Título: nor-Mevaldic acid surrogates as selective antifungal agent leads against Botrytis cinerea. Enantioselective preparation of 4-hydroxy-6-(1-phenylethoxy)tetrahydro-2H-pyran-2-one. Revista: Bioorganic and Medicinal Chemistry. Año, volumen, páginas primera y última: 2015, 23, 3379-3387. Índice de Impacto: 2,923. Cuartil/decil en el año de publicación: Q1 (Chemistry Organic).
6. Autores: Botubol-Ares, Jose Manuel; Duran-Peña, M. J.; Hernandez-Galan, Rosario; Collado, Isidro G.; Harwood, L. M.; Macias-Sanchez, Antonio J. Título: Diastereoselective and enantioselective preparation of nor-mevaldic acid surrogates through desymmetrisation methodology. Enantioselective synthesis of (+) and (-) nor-mevalonic lactones. Revista: Tetrahedron. Año, volumen, páginas primera y última: 2015, 71, 7531-7538. Índice de Impacto: 2,641. Cuartil/decil en el año de publicación: Q2 (Chemistry Organic).

1. Autores: Botubol Ares, José Manuel, Duran-Peña, M. Jesús; Macías- Sánchez, Antonio J; Hanson, J.R.; Collado, Isidro G; Hernández-Galán, Rosario. Título: The Asymmetric Total Synthesis of Cinbotolide: A Revision of the Original Structure. Revista: Journal of Organic Chemistry. Año, volumen, páginas primera y última: 2014, 79 (23), 11349-11358. Índice de Impacto: 4,721. Cuartil/decil en el año de publicación: Q1 (Chemistry Organic).
2. Autores: Botubol Ares, José Manuel, Duran-Peña, M. Jesús; Macías- Sánchez, Antonio J; Hanson, J.R.; Collado, Isidro G; Hernández-Galán, Rosario. Título: Exploring mutasynthesis to increase structural diversity in the synthesis of highly oxygenated polyketides lactones. Revista- Organic and Biomolecular Chemistry. Año, volumen, páginas primera y última: 2014, 12, 5304-5310. Índice de Impacto: 3,562. Cuartil/decil en el año de publicación: Q1 (Chemistry Organic).
3. Autores: Duran-Peña, M. Jesús; Botubol Ares, José Manuel; Hernández-Galán, Rosario; Collado, Isidro G. Título: Biologically active diterpenes containing a gem-dimethylcyclopropane subunit: An intriguing source of PKC modulators. Revista: Nat. Prod. Rep. Año, volumen, páginas primera y última: 2014, 31(7), 940-952. Índice de Impacto: 10.715. Cuartil/decil en el año de publicación: D1 (Chemistry Medicinal), 2/58 D1 (Chemistry, Organic).